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这项研究揭示了自闭症谱系障碍(ASD)的新机制:在丙戊酸(VPA)诱导的ASD小鼠模型中,大脑皮层出现了全局蛋白质合成过度增强。整合分析发现,这种异常并非源于转录水平,而是表现为核糖体和线粒体相关基因在翻译和蛋白水平的显著上调。进一步研究证实,翻译起始因子eIF4E的过度激活是导致上述翻译组异常及线粒体功能障碍的关键原因。重要的是,在幼年时期使用药物抑制eIF4E磷酸化,能持续缓解小鼠成年后的ASD样社交缺陷和刻板行为。
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除此之外,业内人士还指出,进一步分析显示,VPA 主要影响基因的翻译过程(而非转录),且对不同长度的基因 mRNA 影响不同:短 mRNA 更易被翻译(多是线粒体、核糖体相关基因),长 mRNA 更难被翻译(多是突触相关基因),最终导致大脑翻译组失衡,影响大脑功能。
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值得注意的是,由于在表达 eIF4E‑S209D 的细胞中观察到的翻译异常,与VPA子代小鼠皮层的改变十分相似,作者进一步探究纠正 eIF4E 过度磷酸化能否改善动物异常。
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